Nature丨复旦石雨江组从表观遗传角度解释了为什

　　原标题：Nature丨复旦石雨江组从表观遗传角度解释了为什么糖尿病患者易患癌——熊跃教授点评

　　糖尿病是一种非常复杂的以高血糖为特征的代谢综合疾病，常伴有严重的、有生命危险的并发症。既往的流行病学研究显示，糖尿病会增加患癌风险。而高血糖可能是导致糖尿病与癌症相关性的最主要因素。不过，研究人员尚不清楚这种相关性背后的分子机制，也不清楚高血糖如何诱导遗传或表观遗传的变化，并最终引发癌症。

　　DNA去甲基化酶——TET家族蛋白是最近10年来表观遗传领域最受关注的明星蛋白之一，哺乳动物中包括TET1/2/3三个成员，其中TET2因为与一些包括肿瘤在内的疾病（比较突出的是白血病患者中TET2基因的突变频率较高【1】）发生发展相关而受到广泛关注，此外，某些肿瘤中TET2介导的DNA去甲基化产生的5hmC水平还可以作为一种标志物（2012年，石雨江课题组在Cell报道了5hmC的变化与黑色素瘤的发生发展直接关联）【2,3】。

　　TET蛋白是一类依赖于Fe(II)和 α- 酮戊二酸的双加氧酶，而α- 酮戊二酸（α-KG）是一种代谢产物，那么可以想象TET是可以受到细胞内的代谢水平调控。事实上过去就有研究表明当异柠檬酸脱氢酶IDH突变时会导致其催化产物从α-KG变成了2-羟基戊二酸（R-2HG），进而能够抑制Fe(II)/α-KG依赖双加氧酶的活性（相关工作是由熊跃、管坤良和赵世民组成的合作团队2011年发表在Cancer Cell，目前总被引次数超过1400次）【4】。除此之外，由于维生素C可以作为电子供体将铁离子维持在二价状态，因此，维C也是可以通过影响Fe(II)进而调控TET的活性，去年多篇文章都聚焦维C通过调控TET2来影响白血病的治疗【5-6】。那么从代谢水平来看，除了间接通过影响Fe(II)或者α-KG来调控TET的活性之外，还有其它的形式吗？另外，从TET蛋白自身来看，尽管它的重要性不言而喻，但是TET具体是如何被调控的，目前还所知甚少。

　　北京时间7月19日凌晨，复旦大学生物医学研究院石雨江教授课题组在Nature上在线发表了题为Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer的论文，揭示了由能量感受器AMPK介导的TET2磷酸化通路在连接糖尿病与癌症过程中的重调作用及其相关分子机制，还从表观遗传的角度阐述了“神药”二甲双胍在抑制肿瘤中的作用机理。此外，该研究提供了一个模型表明有害环境是如何直接将表观组重编程为致癌状态，提供了一个潜在的癌症治疗策略。

　　石雨江教授课题长期从事TET蛋白相关功能研究，在相关研究领域曾做出过重大贡献。在这项研究中，研究人员从代谢及其相关疾病的角度出发，提出科学问题——糖尿病患者的高血糖状态是否会影响TET催化的DNA去甲基化产物5hmC水平的变化。围绕这一问题，研究人员通过比较正常人与糖尿病患者基因组上整体5hmC的水平（搜集外周血单核细胞的DNA检测），结果发现糖尿病患者体内的5hmC水平显著低于正常人，但是5mC的整体水平没有显著差异。然后在细胞水平通过在高糖或低糖（葡萄糖）培养状态下检测细胞内整体5hmC水平，进一步表明了高糖状态导致低5hmC水平。